到黄初二年（公元221年）四月，“刘备称帝于蜀。权自公丨安丨都鄂，改名武昌。”关于他此次更改都城，学界普遍认为与长江中下游对魏、汉两国作战的需要相关。如黄惠贤认为“建业地处长江下游，上游‘一旦有警’，‘水道溯流二千里’，‘不相赴及’。而武昌扼中游，乃‘江滨兵马之地’，西取西陵，东达建业，可以应付自如”。陈金凤除了认为孙权定都武昌是利用武昌进攻退守的险要地理形势集中力量与曹魏、蜀汉抗衡以外，还认为“孙权之所以能离建业而都武昌，也与下游军事压力减轻有关。孙权与刘备交恶时，努力地结好曹魏。魏文帝曹丕也坐山观虎斗，企图借孙吴之力制蜀，不在江淮地区对孙吴发动进攻，反而在政治上予孙权以支持”。

而且孙权都武昌，也有保护侧翼扬州安全的目的。曹魏君臣普遍认为孙权“内包隗嚣（东汉初割据军阀）顾望之奸，外欲缓诛，支仰蜀贼”，刘晔甚至建议曹丕乘虚攻击吴国后方，“宜大兴师，往渡江袭之，蜀攻其外，我袭其内，吴之亡不出旬月矣”。曹丕虽未听从，但在黄初三年（公元222年），魏吴还是决裂，曹丕下令三道伐吴，令曹休、张辽、臧霸出洞口，曹仁出濡须，曹真、夏侯尚、张郃、徐晃围南郡。不过孙权在武昌居中调度，应付裕如，他令吕范督五军以舟军拒曹休，诸葛瑾、潘璋、杨粲救南郡，而以朱桓为濡须督拒曹仁，成功击退了曹魏的进攻。

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